Czym jest Zespół LUF?

    U każdej zdrowej kobiety, podczas cyklu menstruacyjnego - mniej więcej około 14 dnia, dochodzi do pęknięcia pęcherzyka Graafa i uwolnienia komórki jajowej. Wszystko sterowane jest za pomocą hormonów. Gwałtowny wzrost poziomu hormonu luteinizującego (LH), prowadzi do tzw. „luteinizacji” - pęcherzyki jajnikowe przekształcają się w ciałko żółte. A jak jest u kobiet z zespołem LUF?


     
pęcherzyk Graafa
         
      W przypadku zespołu LUF (luteinized unruptured follicle) pęcherzyki jajnikowe rozwijają się prawidłowo. Cykl menstruacyjny nie różni się też niczym od cyklu kobiet, które przechodzą owulację. Kobiety z zespołem LUF przechodzą na pozór takie same zmiany w endometrium. Natomiast nie dochodzi u nich do uwolnienia komórki jajowej do jajowodu. Mimo tego, pęcherzyk Graafa przekształca się w ciałko żółte. Dochodzi wówczas do wydzielania dużej ilości progesteronu, co wywołuje podwyższoną temperaturę ciała i nasilenie objawów zespołu przedmiesiączkowego. Dokładne mechanizmy blokujące uwalnianie oocytu nie są do końca poznane. Uważa się, że LUF może być konsekwencją reakcji podobnej do reakcji zapalnej, w której dochodzi do zahamowania syntezy prostaglandyn. Inni uważają, że to zmienione uwalnianie prolaktyny i defekt fazy lutealnej mogą być głównymi czynnikami wywołującymi to schorzenie. Jeżeli taka sytuacja powtarza się w każdym cyklu – to możemy mówić o niepłodności. Dlatego często rozpoznanie tego zespołu następuje w wyniku prób leczenia bezpłodności. 

    Problem pojawiania się syndromu LUF dotyczy 11.2% kobiet regularnie miesiączkujących i aż 25-43% kobiet niepłodnych. W przypadku aż 78-90% kobiet zespół LUF nawraca. Zespół LUF wydaje się występować częściej u kobiet, które zażywały pigułki antykoncepcyjne lub u kobiet, które chorowały na przewlekłe zapalenie jajowodów.

     Początkowo zespół LUF przypisywany był głównie czynnikom endokrynologicznym i mechanicznym. Następnie odwoływano się do wewnętrznych czynników środowiskowych, które powodowały niewydolność owulacji, takich jak: podwyższony poziom cyklicznego adenozynomonofosforanu wskutek niewystarczającego wydzielania LH, zredukowanego poziomu P (progesteronu), obniżonej aktywności aktywatorów profibrynolizyny, obniżonej fibrynolizy i autolizy ściany jajników, co prowadzi do nieprawidłowości w dojrzewaniu pęcherzyka Graafa, rozkładu i zwolnienia oocytów. Następne stadium znane jest także jako „fałszywe – LUF” (z ang. false LUF). Powodowane jest zazwyczaj adhezją, pogrubianiem tkanek miękkich jajowodów, co jest skutkiem niedokrwiennej martwicy jajowodów i endometrium, przebytych operacji jajowodów lub zapaleń. Za inne przypadki LUF odpowiadać mogą pewne niesteroidowe leki przeciwzapalne tj. mezolin, meloxicam.

     Hormonalne podstawy zespołu LUF zostały wyjaśnione podczas badań związku pomiędzy LUF i niepłodnością. W doświadczeniach przeprowadzanych na eksperymentalnych zwierzętach z LUF, zaobserwowano brak nagłego napływu progesteronu, oraz skrócenie czasu jego trwania. Poziom androstendionu rósł i powracał do poziomu podstawowego po 48h od podania HCG (gonadotropiny kosmówkowej). W przypadku więcej niż połowy cykli LUF, faza lutealna jest krótsza niż 11 dni, co sugeruje niewłaściwe funkcjonowanie ciałka żółtego w LUF. 

     Zespół LUF towarzyszy wielu różnych schorzeniom tj. endometrioza, zespół policystycznych jajników (PCOS), oraz wielu innym, w których zaburzona zostaje gospodarka hormonalna – np. nieprawidłowe funkcjonowanie tarczycy, czy przysadki mózgowej. 

Diagnostyka i leczenie.

     LUF jest bardzo trudny do zdiagnozowania, ponieważ wszystkie rutynowe testy wskazują na to, że kobieta przechodzi owulację. Poziomy hormonów będą zmieniały się prawidłowo, biopsja endometrium też będzie w normie. Najskuteczniejszą metodą diagnostyki zespołu LUF jest ultrasonograficzne monitorowanie dojrzewania pęcherzyków jajnikowych. Objawy owulacji to:
  • Utrata okrągłego kształtu przez pęcherzyk Graafa
  • Zgrubienie ściany pęcherzyka
  • Zastąpienie pęcherzyka Graafa przez nieregularne ciałko żółte
  • krwawienie miesiączkowe

    Dzięki rozwojowi narzędzi diagnostycznych, takich jak ultrasonografia typu B, diagnostyka zespołu LUF jest coraz bardziej skuteczna. Niedawno przeprowadzone badania pokazały, że komórki endometrium dzielą się wolniej w przypadku kobiet w zespołem LUF, niż u kobiet z normalnym cyklem owulacyjnym. Jak wyżej wspomniano, kobiety z cyklem LUF mają też skróconą fazę lutealną i obniżony poziom progesteronu.

    Metoda leczenia ustalana jest indywidualnie, zależy przede wszystkim od jednostki chorobowej, jaka spowodowała pojawienie się zespołu LUF. Aby zapobiegać „uwięzieniu” komórki jajowej w pęcherzyku część lekarzy próbuje stymulować wzrost pęcherzyka Graafa poprzez podanie Pergonalu/Humegonu (LH skojarzony z FSH). Część dodaje do nich Parlodel (bromocriptine) w środku cyklu, aby upewnić się, że poziom uwalnianej prolaktyny nie interferuje z owulacją. Jeszcze inni zalecają stymulacje owulacji za pomocą hormonu luteinizującego w środku cyklu. Badanie ultrasonograficzne (lub laparoskopowe) pozwala sprawdzić skuteczność stosowanego leczenia. Coraz częściej wprowadza się leczenie za pomocą Clomimphenu. Wyniki są obiecujące, jednak wymagane są dalsze badania potwierdzające skuteczność tego leku.

     Obecnie nie ma jednej, całkowicie skutecznej metody leczenia LUF. Przeprowadzono kilka badań, w których próbowano indukować owulację. W przypadku owulacji indukowanej clomiphenem: jedne badania pokazują, że zespół LUF wystąpił u około 59% kobiet, którym podawano clomiphen, zaś inne badania, w których monitorowano przebieg cyklu ultrasonograficznie pokazały, że w 40 na 45 cykli u kobiet niepłodnych – zespół LUF nie wystąpił. Próbowano także leczyć LUF za pomocą indukowania owulacji z CC/HMG/HCG. U tych pacjentek poziomy hormonów takich jak estrogen, LH i FSH były podobne jak u tych, które przechodzą owulację. Jednak poziom P w środkowej fazie cyklu był znacząco obniżony.

     Przy braku skuteczności leczenia farmakologicznego, często jedynym rozwiązaniem wydaje się być zapłodnienie pozaustrojowe in vitro. Z powodu niskiej skuteczności metody, należy podjąć kilka prób. Coraz częściej stosuje się technikę transferu zamrożonych wcześniej zarodków (FET – frozen embryo tranfer). Pacjentki z nawracającym zespołem LUF często podlegają wielu próbom FET, które często kończą się niepowodzeniem. Przeprowadzono badania mające na celu oszacowanie wpływu zespołu LUF na skuteczność techniki FET.  

     Nieprawidłowe funkcjonowanie fazy lutealnej i opóźniony rozwój endometrium mogą mieć wpływ na przeżycie wszczepionych embrionów. Zważywszy na możliwe kontrowersje dotyczące wpływu transferu zarodków (FET) u kobiety cierpiących na LUF, wiele klinik nie stosuje takiej metody w ogóle. Problemem wydają się być też częste nawroty LUF, z związku z czym metoda FET wydaje się być często stratą czasu, powodującą duże obciążenia psychiczne i ekonomiczne. Próbowano poprawić wydajność tej metody poprzez skorygowanie nieprawidłowości w fazie lutealnej i umożliwienie implantacji embrionów. Wyniki takich badań pokazały, że poziomy hormonów w krwi są bardzo podobne do tych, które występują u zdrowych kobiet. Dalsze wyniki pokazały, że nie ma znaczących różnic pomiędzy wskaźnikiem implantacji zarodków u kobiet zdrowych i u kobiet w zespołem LUF. Wskaźnik kobiet, którym udało się zajść i ciąże i urodzić żywe dziecko także był bardzo podobny u obu grup. Dane te sugerują, że FET może być całkiem skuteczna i bezpieczną metodą, pod warunkiem, że nieprawidłowo funkcjonująca faza lutealna zostanie „naprawiona”. 

Badania na szczurach – szansą na wyleczenie LUF? Czyli trochę z najnowszych badań naukowych...

     Szansą na zrozumienie podstaw zespołu LUF jak i innych towarzyszących temu schorzeń: takich jak endometrioza – są badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych. Metaloproteinazy macierzy (MMPs) i ich inhibitory (TIMPs) zostały przebadane w przypadku endometriozy występującej zarówno u szczurów, jak i u ludzi. TIMP1 stanowi 10-15% wszystkich białek wydzielanych do jamy otrzewnej poprzez zmiany/uszkodzenia ludzkiego endometrium. Syntetyzowany i wydzielany TIMP1 prawdopodobnie oddziałuje bezpośrednio na zewnątrzkomórkową matriks (ECM) i naprawia zmiany. Nadmiar TIMP1 może jednak powodować zaburzenie normalnego funkcjonowania MMP i tym samym działać na układ rozrodczy. Wczesne badania laboratoryjne pokazały, że większa ilość TIMP1 w płynie otrzewnowym, zlokalizowanym w jamie pęcherzyka Graafa, jest powiązana z zredukowaną liczbą pęcherzyków, dysfunkcją owulacji i słabą jakością embrionów. Egzogennie wprowadzony TIMP1 u szczurów wpływał na dynamikę jajowodów i zaburzenia w tworzeniu pęcherzyków Graafa. Wyniki badań wskazują, że TIMP1 może być zaangażowany w niewydolność owulacji u kobiet w zespołem LUF towarzyszącym endometriozie. Wykazano też, że TIMP1 powoduje zmiany w regulacji ekspresji i lokalizacji VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń). Podczas tworzenia pęcherzyka Graafa, mikronaczynia otaczające pęcherzyk podlegają rozległym zmianom, które wspierają wzrost i rozwój oocytu. Krótko przed pęknięciem pęcherzyka, strumień krwi zostaje zatrzymany w ścianie pęcherzyka, żeby mogło dojść do owulacji. TIMP1 wydaje się bezpośrednio wpływać na unaczynienie jajników. VEGF jest zaangażowany także w zahamowanie procesu programowanej śmieci komórki. VEGF jest regulowany za pomocą gonadotropin. 

     VEGF może mieć swój udział w etiologii endometriozy. Poziom tego czynnika w płynie pęcherzykowym u kobiet z endometrioza jest znacznie podwyższony i koreluje z nieprawidłowościami związanymi z owulacją. TIMP1 zmienia skład poszczególnych komponentów macierzy pozakomórkowej (ECM) i ściany pęcherzyka w przedowulacyjnym pęcherzyku Graafa, przez co nie dochodzi do skutecznego pęknięcia pęcherzyka, co prowadzi do wystąpienia zespołu LUF. 

     Timp1 wiążę się także do białka CD63, które jest receptorem dla wewnątrzkomórkowych ścieżek przekazywania sygnałów, włączając w to: ekspresję genów prowadzącą do adhezji komórkowej, ich ruchliwości, przeżywalności i apoptozy. Dokładnie zlokalizowana apoptoza pękającego pęcherzyka jest normalnym zjawiskiem występującym przed owulacją. Połączenie TIMP1 z CD63 może hamować proces apoptozy, co może prowadzić do zaburzenia w zniszczeniu ściany pęcherzyka podczas uwolnienia komórki jajowej. 

     Powyższe badania wymagają potwierdzenia, czy TIMP1 wywołuje podobne efekty u ludzi. Znajomość mechanizmów, jakie powodują powstawanie dysfunkcji w uwalnianiu oocytu, pozwolą być może w przyszłości opracować odpowiednią terapię opartą na modulowaniu endometriotycznego TIMP1.